WHITEPAPER:
belang van biocompatibiliteit
3D Printen &Veiligheid in medische hulpmiddelen
Het lijkt wel of iedereen met het 3D-printvirus besmet raakt. De digitalisering van maatschappij en technologie maakt een uitgebreid en complex speelveld van ‘industrieel printen’ mogelijk. Nieuwe applicaties vergen veel experimenten, creativiteit, materiaal-, proces- en equipmentkennis en doorzettingsvermogen om tot zowel functionele als economische oplossingen te komen.Het toepassen van scanning en 3D printing levert een uitbreiding aan mogelijkheden op binnen de range van de orthopedisch hulpmiddelen. Het creatief denken over mogelijke toepassingen krijgt een enorme impuls, met als resultaat het vergroten van zowel mobiliteit als comfort en behandelmethoden voor patiënten die voorheen niet of onvoldoende geholpen konden worden. Ideeën die voorheen onuitvoerbaar waren, blijken nu wel degelijk toepasbaar en nieuwe producten worden nu in rap tempo ontwikkeld
Bart de Kiefte, Wouter Akkerman, Pelle van Steen, Louis Schouwstra, Jan van de Werken, Tim Dries, en Jan Willem van der Windt
LIVIT ORTHOPEDIE
De veiligheidseisen van het 3D printen van medische hulpmiddelen heeft als gevolg van de uitbraak van COVID-19 extra aandacht gevraagd en gekregen. Er is veel vraag naar levensreddende beademingsapparatuur voor COVID-19 patiënten, waarvoor sinds de uitbraak verschillende 3D geprinte onderdelen worden aangeboden. Het blijk toch niet altijd even overzichtelijk te zijn welke eisen hieraan gesteld worden. De Europese Commissie heeft daarom richtlijnen gepubliceerd voor productie van essentiële medische uitrusting en materialen. Het 3D printen van medische hulpmiddelen is daar onderdeel van. Deze richtlijnen zijn eind maart gepubliceerd om fabrikanten te helpen de productie van essentiële medische uitrustingen en materialen op een doeltreffende en veilige manier verder op te voeren. Het gaat daarbij om de productie van maskers en andere persoonlijke beschermingsmiddelen en 3D-printen in relatie tot de medische gevolgen van het coronavirus. In deze whitepaper lichten we graag toe hoe Livit omgaat met de veiligheid van 3D geprinte medische hulpmiddelen.
1 Augustus 2020 [Editie 15, Volume 3]
veiligheideisen van 3d geprinte medische hulpmiddelen
3D Printen en veiligheid krijgt extra versnelling door covid-19
Wet- en regelgeving Medische hulpmiddelen vallen, afhankelijk van de beoogde toepassing en de complexiteit van het hulpmiddel, onder diverse biocompatibiliteitsverordeningen. De hulpmiddelen moeten zodanig zijn ontworpen en vervaardigd dat het gebruik ervan geen gevaar oplevert voor de klinische toestand of de veiligheid van de patiënten. Met dien verstande dat eventuele risico’s die aan het beoogde gebruik ervan kunnen zijn verbonden, aanvaardbare risico’s zijn ten opzichte van het nut van het hulpmiddel voor de patiënt en verenigbaar zijn met een hoog niveau van bescherming van de gezondheid en de veiligheid. Hieronder vallen ook de risico’s van foutief gebruik als gevolg van de ergonomische eigenschappen van het hulpmiddel en de omgeving waarin het hulpmiddel dient te worden gebruikt. Ten aanzien van chemische, fysische en biologische eigenschappen moeten de hulpmiddelen zodanig zijn ontworpen en vervaardigd dat de kenmerken en prestaties gewaarborgd zijn. Bijzondere aandacht dient daarbij uit te gaan naar: De keuze van de gebruikte materialen, met name waar het de toxiciteit en eventuele ontvlambaarheid betreft. De onderlinge compatibiliteit van de gebruikte materialen en de biologische weefsels - de cellen en het lichaamsvocht - gelet op de bestemming van het hulpmiddel. In voorkomend geval, de resultaten van eerder gevalideerd onderzoek op basis van biofysische modellering. De hulpmiddelen moeten zodanig zijn ontworpen en vervaardigd dat het gevaar dat gevormd wordt door de stoffen die het hulpmiddel afgeeft, tot een minimum wordt beperkt. Bijzondere aandacht dient te gaan naar stoffen die kankerverwekkend, mutageen of giftig zijn. RIVM - risico's van 3DP technieken, materialen en producten Hoe gezond is 3D printen? En welke invloed kan 3D printen op de volksgezondheid in bredere zin hebben? Die vragen heeft het RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu) zich gesteld, want in de Volksgezondheid Toekomst Verkenning 2018 (VTV 2018) wordt een heel hoofdstuk aan 3D printen gewijd. Het RIVM ziet duidelijk de positieve effecten die de technologie op de volksgezondheid kan hebben, maar stelt ook enkele kritische kanttekeningen. ‘3D-printing kan een grote impact hebben op de kwaliteit van leven, vooral wanneer het wordt gebruikt om patiënt specifieke implantaten en medische hulpmiddelen te maken. Door 3D-printing zal het assortiment aan medische hulpmiddelen toenemen en sluit het beter aan op vragen en behoeften van patiënten’, aldus een van de positieve conclusies die de beleidsmakers van het RIVM in hun rapport trekken. Verder benoemt het RIVM in het rapport ook voordelen zoals minder CO2 uitstoot door decentrale productie, minder verspilling van grondstoffen en de ontwikkeling van bijvoorbeeld bioprinten. In het rapport kom je echter ook enkele kritische kanttekeningen tegen. Zo waarschuwde het RIVM enkele jaren geleden al voor de gevaren van het 3D printen thuis. Ook al heeft die ontwikkeling niet doorgezet, haalt het RIVM dit onderwerp opnieuw aan. Bij het smelten van grondstoffen in 3D-printers kunnen namelijk gevaarlijke stoffen vrijkomen. De belangrijkste waarschuwing in het rapport is dan ook dat bij het opstellen van de huidige regelgeving nog geen rekening is gehouden met het op grote schaal decentraal toepassen van 3D printen. ‘Door decentralisatie van de productie kan de overheid burgers minder goed beschermen tegen onveilige situaties en inferieure producten’, zo staat in het rapport te lezen. Zowel het product als het proces kunnen decentraal minder goed gecontroleerd worden. Het RIVM heeft in opdracht van de Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit (NVWA) onderzocht of er voor consumenten risico's kleven aan het gebruik van 3D-printers en de bijbehorende producten. Dat blijkt het geval te zijn, alleen is de omvang van het risico op basis van de beschikbare gegevens niet precies te duiden. Het risico is sterk afhankelijk van de mate waarin consumenten aan het materiaal of aan vrijgekomen stoffen worden blootgesteld. Bij 3D-printen worden meestal plastic draden omgesmolten en in laagjes tot het gewenste product gevormd. Consumenten kunnen aan giftige chemische stoffen worden blootgesteld bij het gebruik van de geprinte producten. Dit kan voorkomen via contact met de huid, zoals bij sieraden en de mond, bijvoorbeeld bij kinderspeelgoed of drinkbekers. Biocompatibele kunststoffen De medische hulpmiddelen waarbij gebruik wordt gemaakt van kunststoffen bieden een hoge mate van inertie gerelateerd aan het biologische systeem. Inerte kunststoffen zijn inerte polymeren, die aan bepaalde chemische processen niet deelnemen. Kunststoffen met een chemisch of biologisch inert gedrag zijn bijzonder geschikt voor functionele onderdelen in de medische technologie waarbij biocompatibiliteit vereist is. Dit kan worden bewezen door geschikte biocompatibiliteitstesten en aanvullende informatie over gebruikte grondstoffen. Halffabricaten zoals polymeren voor 3D printen zijn per definitie geen medische of farmaceutische producten, maar voorproducten die voor de productie ervan worden gebruikt. Aangezien er (nog) geen gestandaardiseerde eis bestaat om de biologische geschiktheid van halffabricaten en de biocompatibiliteit van polymeren te beoordelen, heeft Livit haar eigen keuze gemaakt uit het brede spectrum van verschillende biocompatibiliteitstesten opgenomen in ISO 10993 en USP. Livit werkt alleen met grondstoffen die zijn gecertificeerd voor biocompatibiliteit. Deze certificaten verkorten het tijdrovende proces voor het verzamelen van gegevens in de waardeketen van klanten. Wij gebruiken daarmee de testresultaten over biocompatibiliteit op halffabricaten van kunststoffen en grondstoffen van onze leveranciers. Het gebruik van een biocompatibel medisch hulpmiddel van Livit biedt daarom de zekerheid dat het juiste materiaal is gekozen.Onze geselecteerde leveranciers voeren een breed scala aan laboratoriumtesten uit om de veiligheid en kwaliteit van medische hulpmiddelen te waarborgen in overeenstemming met de toepasselijke, geharmoniseerde normen. Livit onderwerpt in het algemeen zijn medische materialen (zoals halffabricaat-kunststoffen) bestemd voor gebruik in medische producten die geschikt zijn voor een contactperiode van 24 uur met huid en weefsel aan de volgende gecombineerde tests op biocompatibiliteit: Cytotoxiciteit/groeiremming (ISO 10993-5) Hemolyse (ISO 10993-4) Chemische analyse/"vingerafdrukken" (ISO 10993-18) Biologisch-toxicologische evaluatie (ISO 10993-1) Met deze benadering volgen wij de aanbevelingen van ISO 10993-1 met betrekking tot stap voor stap biologische kwalificatie. Door middel van in-vitrotests op cytotoxiciteit (ISO 10993-5) en hemolyse (ISO 10993-4) worden stappen genomen om ervoor te zorgen dat de producten voldoende inerte eigenschappen tonen in contact met bloed en weefsel en dat zij een bepaald toxicologisch profiel hebben. In dit proces vormt de cytotoxiciteits-/groeiremmingstest, die wordt beschouwd als de standaardtest en fundamenteel biologische test voor alle medische producten, de basis voor de toxicologische evaluatie van het materiaal. Nieuwe EU communicatie De Europese Commissie heeft eendocumentonline gezet waarin enkele prangende vragen worden beantwoord over regelgeving waaraan 3D geprinte producten voor medische toepassingen moeten voldoen. Hiermee reageert men op het groeiend aantal initiatieven om 3D printen te gebruiken om supply chain problemen in medische aanvoerketens op te lossen. Zo min mogelijk belemmeringen De bestaande Europese regelgeving voor medische systemen en componenten is nog niet volledig aangepast voor 3D printen. Vanuit verschillende hoeken werd er geroepen om helderheid te scheppen n de onduidelijkheid over de medische richtlijn en de compliance richtlijnen voor Health & Safety. Nu de nood aan specifieke onderdelen zo hoog is door de uitbraak van het Covid-19 virus en de bestaande supply chains verstoord zijn, mag het hier niet op stranden als bestaande kaders als basis gebruikt kunnen worden. De Europese Commissie heeft inmiddels een document (Conformity assessment procedures for 3D printing and 3D printed products to be used in a medical context for COVID-19)gepubliceerd waarin aan de hand van enkele vragen meer duidelijkheid wordt gegeven. Voor de compliance van de 3D printers wordt verwezen naar de Machinerichtlijn 2006/42/EC. In principe moeten de fabrikanten zorgen dat hun 3D printershieraan voldoen. Medical device of onderdeel of accessoire? Het document zegt verder dat 3D geprinte onderdelen in principe gebruikt mogen worden om medische apparaten te bouwen die moeten voldoen aan de Medical Device richtlijn 93/42/EEC2. Afhankelijk van het gebruik kunnen onderdelen aangemerkt worden als medical device of als accessoire. Met name, zo benadrukt de commissie, onderdelen die bedoeld zijn om als medisch hulpmiddel te kunnen gebruiken, worden op zichzelf ook als een medische hulpmiddel beschouwd. Ze moeten dus voldoen aan de richtlijn hiervoor. Conformiteitsverklaring soms voldoende In het vrijgegeven document wordt het voorbeeld gegeven van een 3D geprinte klep voor een beademingssysteem. Deze zou aangemerkt kunnen worden als medical decive, accessoire of als onderdeel. In dat geval moet de producent – degene die het onderdeel 3D print – het productieproces valideren volgens ISO 13485:2016. In het document wordt een overzicht gegeven van recent geharmoniseerde standaarden die relevant zijn voor onderdelen, zoals ventilatoren. Producten die een laag risico hebben, de Class 1 producten, mag men op de markt brengen met alleen een conformiteitsverklaring. Verificatie en validatie van het ontwerp – passie voor perfectie Elk medisch hulpmiddel dat op de markt gebracht wordt, moet voldoen aan de Medische Hulpmiddelen Richtlijn. In alle gevallen, ook bij klasse I producten zoals orthopedische hulpmiddelen, dient aangetoond te zijn dat het product veilig is en de essentiële werkzaamheid gegarandeerd is. Hiertoe zal het product ontworpen en getest worden conform de eisen van de MDR (Medical Devices Regulation). Om zeker te zijn dat het uiteindelijke ontwerp goed is, moet het geverifieerd en gevalideerd worden. Verificatie dient om vast te stellen dat het uiteindelijke ontwerp inderdaad voldoet aan de gestelde eisen, terwijl validatie breder is en dient om vast te stellen dat het ontwerp voldoet aan de behoeften van de gebruiker en aan het beoogde doel. Ter bevordering van de objectiviteit wordt de validatie uitgevoerd met peerreview van een collega die niet direct bij de ontwerpfase betrokken is geweest. De validatie gaat over alle soorten van interactie tussen product en gebruiker, dus bijvoorbeeld ook onderhoud en reiniging. Validatie wordt tevens uitgevoerd door testen met betrekking tot de gebruiksvriendelijkheid. Hierbij wordt een aantal gebruikers voor een pilot uitgenodigd om het product te testen in een gesimuleerde omgeving (wat nabootsing van worst-case scenario's mogelijk maakt) of in de werkelijke omgeving. Deze gebruikers beoordelen dan relevante aspecten van het product, zoals gemak van gebruik, functionaliteit, tevredenheid met het product, duidelijkheid van de instructies enzovoorts. Wij zijn overtuigd van het belang om het hele proces van “usability engineering” (gebruiksvriendelijkheid)van het begin af aan gedegen uit te voeren en goed te documenteren. Benodigde aanpassingen in het ontwerp die pas ontdekt worden als de productiefase van start gaat, kosten veel meer tijd en geld om op te lossen dan wanneer dat in een vroeger stadium gedaan wordt. Het opzetten en uitvoeren van gedegen “usability engineering” zorgt ervoor dat de kans dat er tijdens de laatste validatie vlak voor productie nog fouten naar voren komen, worden geminimaliseerd. Hierdoor kunnen fouten in het algemeen aanzienlijk worden verminderd. Innoveren betekent vallen en opstaan. Vele van de producten die we de voorbije jaren hebben geïntroduceerd hadden geen voorganger, laat staan een markt. Daarom hebben we naast een uitgebreide groep testers, een set eigen testprotocollen ontwikkeld om het innovatieproces te versnellen. De producten worden digitaal getest op sterkte door middel van krachtberekeningen. Zodra het digitale model aan alle testen heeft voldaan, zal er altijd een prototype gemaakt worden. Het prototypezalaan alle werkelijke krachttesten onderworpen worden en helpen in het bepalen van breekpunten. Wanneer dit prototype aan alle eisen voldoet, zal het definitieve product gemaakt worden. Dit alles om te zorgen dat veiligheid en mobiliteit altijd voorop staan. Conclusie Voor de kwaliteitseisen van 3D printen houden wij ons aan de ISO certificering en FDA goedkeuring en gebruiken wij alleen goedgekeurde materialen van klasse 1 (huid contact) t/m 6 (implantaten). Dit omdat 3D printen mogelijkheden biedt, maar ook gevaar voor onze klanten kan opleveren. Wij beperken ons dan ook uitsluitend tot het gebruik van biocompatible materialen in onze unieke orthopedische maatwerkoplossingen. Bronnen: EU Commission, Conformity assessment procedures for 3D printing and 3D printed products to be used in a medical context for COVID-19,https://ec.europa.eu/ docsroom/documents/40562 EU Commission, Guidance regarding conformity assessment procedure for protective equipment,https:/ /eur-lex.europa. eu/legal-content /EN/TXT/?uri=CELEX:32016R0425 https://www.vtv2018.nl/ themaverkenningen Olthof ED, Hendriks HS, van de Ven BM, Schuur AG, Pennings JLA. Risico's van 3D-printen in een consumentenomgeving. Technieken, materialen en producten. RIVM rapport 2016-008 Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2016.http://rivm.openrepository.com /rivm/handle/10029/620757 Prima MD, Coburn J, Hwang D, Kelly J, Khairuzzaman A, Ricles L. Additively manufactured medical products – the FDA perspective. 3D Printing inMedicine. 2016;2(1). doi:10.1186/s41205-016-0005-9.
3D Printtechniek, nieuwe randvoorwaarden en parameters creëren nieuwe mogelijkheden voor proces en product
Voorbeeld van breed ingezette toepassing
Bart de Kiefte (CTO), Wouter Akkerman (CPO), Pelle van Steen (COO), Louis Schouwstra (CPO), Jan van de Werken (COO), Tim Dries (PM), en Jan Willem van der Windt (CEO)